Als Oligonukleotide bezeichnet man Nukleinsäure-Fäden mit nur wenigen Bausteinen, den Nukleotiden.

Diese setzen sich in der DNA aus einer der vier Basen Adenin, Thymin, Cytosin oder Guanin, dem Zuckermolekül Desoxyribose und einer Phosphatgruppe zusammen. Im DNA-Faden wechseln sich Phosphatgruppe und Zucker ab. Jeweils eine Base ist an ein Zuckermolekül gekoppelt, so dass sie sich mit der Base eines zweiten DNA-Fadens wie in der Doppelhelix paaren kann, doch stets Adenin nur mit Thymin und Cytosin mit Guanin.

Die Erfolge der Gentechnologie sind unter anderem darauf zurückzuführen, dass es in den 70-ger und 80-ger Jahren gelang, DNA-Sequenzen mit Hilfe einfacher Verfahren in guten Ausbeuten chemisch darzustellen. Einige Meilensteine der chemischen Oligodesoxy-nukleotidsynthese waren die Entwicklungen geeigneter Nukleosidschutzgruppen, die regioselektive Knüpfung der 3´-5´-Phosphodiesterbindung durch die Phosphattriester- bzw. Phosphittrieestermethode und die Anwendung der von Merrifield für die Peptidsynthese konzipierte Festphasentechnik.

Die systematische Genomforschung und damit verbundenen Neuentwicklungen im Bereich DNA-Sequenzierung, Polymerase-Kettenreaktion, Microarray-Technologie und Verfahren zur Mutationsdetektion haben seit 1996 zu einer verstärkten Nachfrage nach Oligonukleotiden geführt. Der hohen Nachfrage folgte die Automatisierung im Bereich Oligonukleotid-Produktion, was in den 90-ger Jahren zu einem raschen Preisverfall führte. Für die hochparallelen zum Teil automatisierten Technologien ist der Einsatz von hochreinen Oligonukleotiden notwendig. Qualitativ hochwertige Oligonukleotide enthalten kein Salz, keine Schwermetallionen, keine Schutzgruppenreste und sind frei von (n-1)-Produkten. Unter (n-1)-Produkten versteht man Oligonukleotide, denen eine terminale Base fehlt. Da die Kopplungsausbeute in den besten Fällen zwischen 98 und 99 Prozent liegt, ist die Anzahl an (n-1)-Produkten um so größer, je länger das zu synthetisierende Oligonukleotid ist. Eine gute Abtrennung der (n-1)-Produkte erhält man durch den Einsatz der Reversed-Phase-HPLC, des HPS-Verfahrens oder der Polyacrylamid-Gelelektrophorese.

Die Möglichkeit, Oligonukleotide mit unterschiedlichen Farbstoffen zu koppeln, hat zur Entwicklung der verschiedensten Arbeitsmethoden geführt. Dazu zählen: Nicht radioaktives Sequenzieren, Mutationsanalyse, Primer-Extension-Analyse, Multiplex-PCR, quantitative PCR, FCS-Spekroskopie, in situ Hybridisierung, Messungen von Ribozym-Kinetiken sowie Einsatz von Molecular Beacons. Die Kopplung von Biotin oder Haptenen ermöglichte die Entwicklung verschiedener Detektionssysteme. Durch Modifikationen an der Base, dem Zucker oder der Phosphatgruppe ist es möglich geworden, Oligonukleotide mit neuen Eigenschaften zu generieren. Je nach Modifikation sind die Einsatzgebiete sehr vielfältig: Stabilisierung gegenüber Exonukleasen, Schutz vor Restriktionsenzyme, Cross-Linking Experimente, Kristallographie, Destabilisierung von DNA Duplexen, Reduktion der Ausbildung von sekundären Strukturen, Schmelzpunkterhöhung sind nur einige Einsatzgebiete. Des weiteren wird die Immobilisierung von Oligonukleotiden an festen Phasen zur Isolierung von Makromolekühlen eingesetzt.

Nukleinsäuren sind eine interessante Klasse neuer Wirkstoffe, die als Medikamente eingesetzt werden könnten. Sie haben den Vorteil, dass man die Regeln, nach denen diese Moleküle miteinander wechselwirken, ganz genau kennt. Diese Kenntnis kann man nutzen, um absolut spezifische Arzneistoffe herzustellen. Man unterscheidet zwei Gruppen von Nukleinsäure-Wirkstoffen: Antisense-Oligonukleotide und katalytische RNA.

Als Antisense-Oligonukleotide bezeichnet man kurze DNA-Fragmente, die aus der komplementären Sequenz einer Messenger-RNA bestehen. Gelingt es, ein solches Oligonukleotid in eine Zelle einzubringen, so bilden das Oligonukleotid und die Messenger-RNA einen Doppelstrangbereich, wodurch das Ablesen der in der mRNA zwischengespeicherten Information an die Ribosomen unmöglich wird. Die an Krebs beteiligte Gene abzuschalten oder die Vermehrung der Fomivirsen Zytomegalie-Viren zu unterdrücken, sind einige potentielle therapeutische Anwendungen der Antisense-Moleküle. Eine interessante Alternative zu Antisense-Oligonukleotiden sind sogenannte katalytische RNAs oder Ribozyme. Das Prinzip ist immer gleich: Ähnlich wie bei Proteinen wird durch Sequenzelemente eine Struktur stabilisiert, die ein aktives Zentrum schafft, in dem Phosphatesterhydrolyse katalysiert ablaufen kann. In der Theorie ist dies ein faszinierender Ansatz, obwohl der Durchbruch mit Ribozymen als Therapeutika noch nicht gelungen ist. Es wird jedoch fieberhaft gearbeitet, und es ist absehbar, dass der Durchbruch gelingen wird.

Einige Wirkstoffe dieser Art befinden sich in Phase III-Studien, so dass wohl relativ bald mit der Zulassung des ersten Arzneimittels auf Nukleinsäurebasis zu rechnen ist.